הסרט מתרחש בדרום ארצות הברית, שנתיים לפני מלחמת האזרחים. ג'יימי פוקס מגלם ג'אנגו, עבד שנהג באלימות כלפיו אדוניו, ועתה נדרש לשתף פעולה עם צייד הפושעים האימנתי ד"ר קינג שולץ הגרמני (כריסטוף וולץ, שגילם תפקיד דומה ב"ממזרים חסרי כבוד" של טרנטינו וזכה על כך ת. שולץ קונה את העבד ומבטיח שישחרר אותו עם תפיסת האחים – מתים או חיים.
ההצלחה מאירה להם פנים, ושולץ משחרר את ג'אנגו שמחליט להישאר ולעבוד לצדו של הצייד הגרמני ולרדוף אחר המבוקשים הכי מסוכנים של הדרום האמריקני. לאורך כל המסע, מטרתו הסופית של ג'אנגו היא להציל את אשתו ברומילדה (קרי וושינגטון), שאותה איבד לסוחרי עבדים שנים לפני כן.
